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工藝研發ppt

這是工藝研發ppt,包括了立項,路線設計,打通路線,工藝優化、特性研究,放大,驗證,持續改進,典型研發的缺陷信等內容,歡迎點擊下載。

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原料藥工藝研發與控制 內容 立項 路線設計 打通路線 工藝優化、特性研究 放大 驗證 持續改進 典型研發的缺陷信 立項 立項目標要清晰 重點 研發要與市場相結合 注冊與專利相結合 立項要經過詳細的論證 立項完成后要有相應的記錄和報告 路線設計流程 路線設計—文獻檢索 對API性質的研究 原研說明書的研究 溶解度,pKa, 最大劑量等信息 專業數據庫 其他專利文獻信息 對合成路線的研究 各條路線、合成專利和文獻服務 目的:列出各條路線的優缺點,檢索專利狀態,為路線選擇提供支持。 路線設計—產品設計(1) 目的:評估目標產品的質量概況 QTPP(Quality Target Product Profile) 對于API來說,QTPP一般為關注以下幾點 與API 化學性質相關 雜質:有機雜質\殘留溶劑\殘留試劑 大于定量限的雜質,不能高于原研 其他:符合既定藥典或者ICH要求 含量:98.0~102.0% 其他指標:外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等 路線設計—產品設計 與制劑劑型相關的物理性質 顆粒度 晶型、鹽類—影響可壓性、溶解性 與穩定性相關 一般要求:室溫狀態能保存2年以上 特殊產品根據性質制定保存條件 注意:晶型對穩定性的影響 路線設計概況 參與人員:工藝研發、晶型研發、分析、注冊、專利 好的路線具有的特征 經濟性 綠色安全 起始原料商業化可得、性質穩定、質量可控 中間體盡量穩定可控 不同市場,可能采取不同的開發策略。 各國家的注冊法規有差異 各國家的專利法規有差異 路線設計概況 路線設計實例 鹽類的選擇 遺傳毒性風險 控制策略 路線選擇案例—錯誤的鹽(1) 概述 產品A為了規避專利,一開始開發了氫溴酸鹽,在完成所有的開發驗證后,發現殘留溶劑監測有2個未知雜質峰沒有歸屬,經GC-MS確定后,認為可能是溴甲烷和異溴丙烷,回過來再重新對生產工藝進行梳理,確定工藝合成路線中可能會產生以下兩個遺傳毒性雜質。 溴甲烷:中間體用到的甲醇殘留后在成鹽工序,與氫溴酸反應產生; 異溴丙烷:中間體精制過程中用到的異丙醇殘留后在成鹽工序,與氫溴酸反應產生。 路線選擇案例-錯誤的鹽(2) 重新開發方法控制,產品測定結果: 數據可以看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高,因此該項目因選擇了錯誤的鹽而終止。 路線選擇案例-高遺傳毒性風險(1) 概述: 企業合成吡格列酮經歷了2條路線,從這個項目可以一窺各個官方和制劑用戶對遺傳毒性雜質逐漸重視的過程。 2005年開始研發并申報的工藝I,使用的起始原料、中間體和試劑有7個后來被評估為具潛在遺傳毒性。除此之外,還有一個確認的遺傳雜質溴乙烷。 路線選擇案例-高遺傳毒性風險(2) 雜質控制水平如下: 路線選擇案例-高遺傳毒性風險(3) 在2010年以后,隨著對遺傳毒性的認識,客戶和官方對于存在遺傳毒性雜質風險的產品越來越敏感。因此,企業重新研發一條新的遺傳毒性雜質少的合成工藝路線。 路線II包含2個遺傳毒性雜質,一個是甲磺酰氯,另一個是甲磺酰氯與乙醇反應的產物甲磺酸乙酯。 自2011年開始,新的客戶以及老客戶均陸續采用路線II代替路線I。 路線選擇-控制策略 產品C在開發初期,為了控制成本,成品前4步的中間體均是油狀物或者不分離直接向后反應。 存在問題: 中間體中含有大量的溶劑、雜質殘留(超過2%的雜質有9個); 雜質譜混亂,無法解釋其控制策略,注冊文件描述非常有難度。 綜合評估后,將其中的兩個中間體提純拿出固體;另2個中間體按不分離的中間體的方式進行中間控制。產品順利注冊成功。 打通路線流程 打通路線(1) 合成研發人員 按設計的路線試驗,拿到產品 確定合成步驟 以X,Y開始,經縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應得到目標產物 分析人員 前期中間體分析:NMR、Mass 反應進程監控:快速液相色譜通用方法 原料、中間體和成品:初步建立日常分析方法雛形。 打通路線(2) 晶型研發人員 晶型篩選的工作越早啟動越好 晶型篩選樣品來源 小試合成樣品 可采用最佳的路線 外購樣品 從制劑中提取 工藝優化流程 工藝優化—概況(1) 工藝優化約占整個項目50%以上的時間 QbD貫穿整個研發過程,優化路線過程中的QbD會以文件的形式體現出來。 主要工作 通過減少生產周期和單元操作,將雜質最小化,收率最大化并固定合成方法 確定正確的晶型 評估產品的工藝特征 確定產品的關鍵質量屬性、關鍵物料屬性、關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數之間的關系并制定各個步驟的控制策略 工藝優化—概況(2) 工藝優化—前期工作 團隊 預評估產品的CQA并將CQA按重要性進行排序 合成步驟:難控制的雜質 結晶步驟:顆粒度、晶型 預評估雜質譜 合成的機理和各個中間體結構基本確定,可以初步畫出產品的雜質譜 根據雜質的合成難易情況和去除的難易情況,確定雜質合成的先后順序 根據雜質走向,研發與分析部門一起確定需要控制的步驟 工藝優化—確定起始原料 起始原料:優化工藝的起點 起始原料選擇考慮 是藥物活性物質的重要結構片段 商業化可供的一般化學品,市場上至少有2-3家以上的生產上供應 反應步驟,在起始原料和最終的中間體之間至少2-3步,而且有相應的純化和分離的步驟 化合物結構的復雜性,如有一到兩個以上手性中心一般認為結構比較復雜,建議考慮將手性形成前的物料作為SM 工藝優化—確定起始原料(2) 外購vs自己合成:研發和注冊之間的平衡 研發人員:路線越短越好,減少研發工作量,縮短研發周期 注冊人員:能長則長,減少注冊風險 解決方式:風險評估 起始原料前端的物料的特性或者操作條件的更改對成品質量不會產生顯著影響 影響成品雜質分布(尤其是不能再工藝中精制去除的)的原料應包含在注冊步驟中 由起始原料帶入的雜質不能是成品中雜質的顯著水平的來源(不得大于0.10%) 供應商的質量體系、研發能力以及合作密切程度 工藝優化—溶劑、試劑等物料的確定 原則 提高收率,提高產品質量 易去除、易回收 綠色環保 重點考慮 貴金屬的回收利用 溶劑的回收套用 母液的回收套用 工藝優化—標準品制備 工藝優化過程中研發人員的挑戰之一 包括API的工作標準品和雜質標準品 方法 外購:UPS\EP\中檢所,標準品\試劑公司 精制:原料、中間體、成品 母液提取 破壞性試驗 重新合成:設計雜質合成路線 制備色譜 工藝優化—質量研究 分析方法開發 破壞性試驗 預穩定性試驗 原研片的研究 晶型研究 注:質量研究工作與工藝特性研究穿插并行,無先后次序 工藝優化—質量研究—分析方法研發(1) 傳統的分析方法開發的缺點 一般不考慮API和相關雜質的物化性質和結構特點,隨機選擇色譜柱和其他分離參數 試錯方式,缺乏科學背景,單個參數的優化形成的方法不在最佳分離參數群空間中 開發方法非常耗時,對分離度難度大的方法,不容易找到合適的分離條件 工藝優化—質量研究—分析方法研發(2) 產品/工藝研發和分析方法的QbD平行對比 工藝優化—質量研究—分析方法研發(3) 分析方法開發的前期信息輸入 分子的酸堿性以及相關聯的pKa?脂肪類酸堿基團還是芳香類酸堿基團? 分子極性與pH的相關性?分離選擇性和保留值是否會受流動相的pH影響 芳香環/雜環與直鏈碳氫類在C18類,苯基或其他類型柱上的分離選擇性差異? 含有或不含有氫鍵受/供基團分子在乙腈或醇類流動相中的分離選擇性差異? 分子的UV吸收特征? 工藝優化—質量研究—分析方法研發(4) 分析方法開發平臺

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